lunes, 30 de septiembre de 2013

Revaluación del sida: ¿Es la oxidación inducida por los factores de riesgo la causa principal?



theperthgroup.com/SCIPAPERS/EPEMedHyp1988.pdf

theperthgroup.com/SCIPAPERS/reappraisalofaids.html

virusmyth.com/aids/hiv/epmedhypo.htm



Medical Hypotheses (1988) 25: 151-162

Revaluación del sida: ¿Es la oxidación inducida por los factores de riesgo la causa principal?

Eleni Papadopulos-Eleopulos

Royal Perth Hospital, Medical Physics Dept., Perth Western Australia.


Resumen

Se examinan críticamente la aparición del sida como una enfermedad reconocible, su epidemiología, los datos clínicos y de laboratorio, el modo en que han sido interpretados para deducir la hipótesis aceptable actualmente de su etiología, y el mecanismo de transmisión. No hay ninguna razón de peso para preferir la hipótesis viral del sida a una basada en la actividad de los agentes oxidantes. De hecho, esta última es preferible, puesto que, a diferencia de la hipótesis viral, lleva a posibles métodos de prevención y tratamiento utilizando sustancias terapéuticas disponibles actualmente.


Introducción

El síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) se reconoció por primera vez en 1981, y para finales de 1985 más de 14.000 personas habían sido diagnosticadas con la enfermedad, solamente en los Estados Unidos. Los pacientes pertenecen casi exclusivamente a un número de grupos de alto riesgo. Los hombres homosexuales o bisexuales constituyen el grupo más numeroso, seguido por los consumidores de drogas intravenosas, haitianos y hemofílicos. Los principales signos clínicos de la enfermedad son la linfadenopatía, las infecciones oportunistas y las malignidades, especialmente los linfomas y el sarcoma de Kaposi (KS). Los pacientes también tienen una depresión pronunciada de la inmunidad celular. Hay una linfopenia absoluta y la inversión de la relación habitual de células T-ayudantes (OKT4+) a T-supresoras (OKT8+) fenotípicas, con lo que estas últimas llegan a dominar entre los linfocitos circulantes. Estos linfocitos tienen una capacidad disminuida para formar rosetas con los glóbulos rojos, responden mal a la estimulación mitogénica, tienen una actividad celular asesina natural disminuida, y otras anormalidades funcionales.

Para explicar las anormalidades inmunológicas, en especial la disminución de celulas T4 que se cree que es excluisiva de esta enfermedad, Francoise Barre-Sinuossi, Jean-Claude Chermann y Luc Montagnier, del Instituto Pasteur de París, así como un grupo liderado por Robert Gallo del Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos, propusieron que el sida podría estar causado por la infección de células T4 con un virus de la familia de retrovirus de leucemia (linfotrópico) de células T humanas (HTLV). Esta familia incluye dos subgrupos principales de retrovirus humanos, llamados retrovirus de linfoma-leucemia de células T humanas HTLV-I y HTLV-II. El supuesto virus del sida se llamó LAV (Virus Asociado a Linfadenopatía) por el grupo del Instituto Pasteur y HTLV-III (Virus de leucemia (linfotrópico) de células T humanas tipo III) por los americanos.

Debido a que la cubierta del virus, que es necesaria para la infectividad, es muy frágil y tiende a desprenderse cuando el virus gema de las células T infectadas, se supone que es necesario un contacto directo entre la célula T4 infectada y la célula T4 no infectada para la propagación del retrovirus (1). La razón inmunológica principal para proponer que un retrovirus de la familia HTLV puede ser el agente etiológico del sida fue el hallazgo de que estos virus son inmunosupresivos en cultivos de células estimulados mitogénicamente (ver más abajo). La epidemiología del sida también fue interpretada como que apoyaba la hipótesis viral. Hay abundantes datos de que los cambios inmunológicos de los pacientes de sida y el desarrollo de KS y enfermedades oportunistas están relacionados con el número de parejas homosexuales y la frecuencia del coito anal receptivo. Según el grupo americano, "Este hallazgo sugiere que el HTLV-III se transmite sexualmente y que la mucosa rectal puede ser excepcionalmente vulnerable al paso de este agente linfocitotóxico" (2). Se han sugerido el área del Caribe, especialmente Haití, y África, como posibles fuentes del virus del sida. La principal razón para sugerir esto es la supuesta alta incidencia de sueros reactivos al HTLV en África, y de sida en haitianos que emigran a los Estados Unidos. Hay una serie de hallazgos que sugieren causas distintas al HTLV-III/LAV: (i) las anormalidades inmunológicas vistas en el sida son similares a las de enfermedades que se sabe que tienen causas distintas a las infecciones por HTLV. Estas incluyen los síndromes de Evan, Gardner y Behcet, la macroglobulinemia, tuberculosis, malaria, diabetes, anemia aplásica y talasemia (3,4,5,6,7,8,9,10,11). Las anormalidades inmunológicas, incluyendo la inversión de la relación T4/T8, pueden producirse por otros agentes virales y no virales, como el virus Epstein-Barr, agentes quimioterapéuticos, prednisona y adrenalina (7,12.13.14,15). (ii) Hay zonas con alta seropositividad de infección por HTLV que parecen estar libres de sida. Alrededor del 25% de la población del sur de Japón parecen tener anticuerpos contra el virus, comparado con solamente el 5% en Haití y el 1% en Estados Unidos, y sin embargo hasta ahora solamente se han reportado 14 casos de sida en Japón. (iii) El hallazgo epidemiológico de que el desarrollo del sida en hombres homosexuales está directamente relacionado con el número de parejas homosexuales y la frecuencia del coito anal receptivo se puede explicar igual de bien, o incluso mejor, si se considera al esperma como un factor etiológico. (iv) La alta incidencia de anormalidades inmunológicas y clínicas encontradas en los grupos de riesgo del sida también se encuentran en, al menos, otros dos grupos: personas de edad avanzada y pacientes tratados con agentes inmunosupresores para el trasplante de órganos.

Surge la posibilidad de que los agentes inmunosupresores utilizados en el transplante de órganos, algún parámetro o parámetros asociados con el envejecimiento y los factores de riesgo del sida compartan una propiedad común, por la cual inducen efectos similares. Se presentarán datos de que: todos los agentes anteriores son agentes oxidantes, y por su naturaleza oxidativa causan malignidades, inmunosupresión y una mayor susceptibilidad a la infección. La infección viral del sida, incluyendo el HTLV-III/LAV, si existe, es el resultado de la enfermedad y no su etiología, aunque una vez presente puede agravar aún más la enfermedad.


Síntomas similares al sida en otros individuos

El individuo de edad avanzada, al igual que el varón homosexual, tiene una probabilidad significativamente más alta de desarrollar enfermedades oportunistas que un joven heterosexual. Incluso la seropositividad al HTLV-III/LAV en individuos aparentemente sanos aumenta con la edad (17). Es muy conocido que con la edad hay una marcada disminución de la función inmune y un marcado aumento de todos los cánceres, incluido el KS. También es bien conocido el aumento del estrés oxidativo con la edad, y su relación con el desarrollo del cáncer (18). Menos conocido son los datos acerca de de que la disminución de la inmunidad celular se debe principalmente a la linfopenia y la alteración en la función de la célula como resultado del estrés oxidativo (19). Los cánceres asociados con la edad in vivo (animales), la disminución de la función inmune e incluso la muerte pueden posponerse mediante el tratamiento de los animales con antioxidantes. De modo similar, in vitro, los antioxidantes mejoran la respuesta inmunitaria de células jóvenes y viejas, siendo el efecto 10 veces mayor en las células viejas (21,22).

Parece existir una notable semejanza entre los pacientes de trasplante de órganos que son tratados con radiación, quimioterapia o una combinación de las dos y los pacientes de sida, en términos de su mayor susceptibilidad a las infecciones oportunistas, así como el desarrollo de KS y de la inmunosupresión (23,39). Los efectos in vivo e in vitro de estos agentes sobre el sistema inmune son similares a los vistos en el sida (24). En el paciente de trasplante de órganos hay una falta de células ayudantes y una relación T4/T8 invertida, que persiste más de un año después del trasplante, independientemente del estado de la enfermedad del injerto contra el huésped. El linfocito también es anormal durante más de un año tras el trasplante (25). Todos los agentes con los que se trata a los pacientes de trasplantes de órganos son agentes alquilantes u oxidantes (21). Sus efectos se pueden evitar mediante el uso de agentes reductores. Se ha observado incluso que el KS revierte cuando se reduce o para la terapia de inmunosupresión (23).


Sida en homosexuales

Las enfermedades que encajan en la definición del sida existieron en los homosexuales antes de 1981, cuando sus síntomas comenzaron a ser reportados en la literatura médica bajo el término inclusivo de sida (21). Generalmente se cree que el dramático aumento de su incidencia tras 1981 es debido a la infección de estos grupos con el HTLV-III/LAV, y su transmisión mediante contacto sexual. Sin embargo, las anormalidades clínicas e inmunológicas vistas en estos pacientes podrían producirse por otros factores, asociados con frecuencia con la práctica homosexual, como la deposición anal de esperma y los nitritos.

Según Gallo et al, "La epidemiología de este síndrome, es decir, el aumento de la incidencia y la agrupación de casos, en particular en Nueva York y California, sugieren la participación de un agente transmisible" (28). Sin embargo, en torno a la fecha del primer informe de sida, tuvieron lugar dos cambios importantes en el estilo de vida homosexual en estas áreas: el aumento de la promiscuidad y la exposición a drogas, especialmente los nitritos (29,30). Aunque en los Estados Unidos los nitritos se empezaron a usar a finales de los años 60, su uso se generalizó en torno a 1975. Es muy importante señalar que la latencia de la aparición del KS en pacientes tratados con agentes inmunosupresores para el trasplante de órganos parece ser la misma que entre la exposición del homosexual a nitritos y la aparición del sida. También es de interés el hecho de que estas drogas se fabricaron primero en California y luego transportadas a Nueva York, las dos áreas con mayor incidencia de sida (23). Estas drogas son inmunosupresoras, mitogénicas y carcinogénicas (31,32). Los nitritos son agentes oxidantes, y por esta propiedad desempeñan un papel importante en muchas funciones biológicas (33,34,35). Por ejemplo, las bacterias anaerobias utilizan nitritos en vez de oxígeno como aceptor terminal de electrones para el crecimiento y la respiración (36,37,38).

Se ha mostrado en varios estudios y debe enfatizarse que, a diferencia de todas las enfermedades de transmisión sexual, donde ambos compañeros sexuales son igualmente susceptibles al contagio, en los hombres homosexuales la inmunosupresión aparece en los receptores del esperma anal, y no en los que son solamente donantes de esperma (39). Los factores de riesgo en el desarrollo del sida son el número de parejas homosexuales y la frecuencia de sexo anal receptivo (2). Además, muchos casos diagnosticados en mujeres podrían ser el resultado de la práctica de penetración anal con sus parejas heterosexuales (39,40,41). Más importante es el hecho de que experimentos cuidadosos realizados con animales no dejan ninguna duda de que el esperma es un potente agente inmunosupresor (41,42,43,44). El esperma es uno de los agentes mitogénicos mejor conocidos, y como todos los demás mitogénicos es un agente oxidante (45). Durante la espermatogénesis tienen lugar dos procesos principales en los testículos: la morfogénesis de los gametos en maduración, cuya cromatina se condensa progresivamente, y la sustitución de las histonas somáticas con protaminas mediante la oxidación de los grupos sulfhidrilo (SH) a disulfuro (SS). Aunque la maduración se inicia en los testículos, los espermatozoides liberados del epitelio seminífero no están totalmente maduros desde un punto de vista funcional, y deben completar su maduración mediante la oxidación de los grupos SH a SS durante el paso a través del epidídimo. La cantidad de residuos de cisteína presentes como SH en los espermatozoides de la cabeza, cuerpo y cola del epidídimo y el conducto deferente son 50, 15, 5 y 3% respectivamente (46,47,48,49). Es de importancia fundamental en la presente discusión el hallazgo de Hurtenback de que el esperma maduro es mucho más eficaz produciendo inmunosupresión que el esperma inmaduro (43). Puesto que la diferencia significativa entre el esperma derivado de los túbulos seminíferos y el esperma maduro eyaculado es su grado de oxidación, es muy probable que esta propiedad determine sus efectos inmunosupresores. Esto se ve reforzado por el hallazgo de que el esperma de animales de mayor edad, cuyos tejidos es sabido que están más oxidados, es más efectivo produciendo inmunosupresión (43). Por este mismo motivo, el esperma de los hombres homosexuales podría ser todavía más inmunosupresor que el de los heterosexuales sanos. El hecho de que el esperma no produzca inmunosupresión durante la penetración sexual vaginal se puede explicar por la diferencia estructural esencial entre el epitelio del recto y de la vagina (39,50). La vagina está hecha de un epitelio grueso escamoso y estratificado que hace que la ulceración y la penetración del semen en la lamina vascular sea improbable. Sin embargo, el semen en el recto está separado de los capilares sanguíneos y el sistema linfático por una única capa de células que es fácilmente penetrada y ulcerada durante la penetración anal. Además de linfoma y KS, los homosexuales tienen otras dos malignidades: el cáncer de lengua y el recto (51). El aumento de la incidencia de estos dos tipos de cáncer, como el carcinoma de cuello uterino en las mujeres, podría estar relacionado con de alta concentración local de esperma.

La gonorrea, la sífilis, la hepatitis B, el herpes y la amebiasis son mucho más comunes entre los hombres homosexuales que entre los heterosexuales. También tienen ciertas infecciones intestinales, que causan diarrea persistente y recurrente (30,51). Muchos de los agentes utilizados para el tratamiento de estas afecciones son agentes oxidantes, mitogénicos e inmunosupresores (52,53,54). Además, los virus, al igual que todas las demás células, requieren de SH para la división y el crecimiento (54), que obtienen del huésped, oxidando así sus tejidos. Puesto que la oxidación del sistema inmune del huésped lleva a la inmunosupresión, es muy probable que todos los virus sean inmunosupresores en mayor o menor medida. Dos virus, el citomegalovirus y virus de Epstein-Barr, aunque están presentes entre los hombres homosexuales, parecen ser universales en los pacientes de sida como resultado de la reactivación de virus latentes (23,51). Ambos virus producen anomalías clínicas e inmunológicas similares a las observadas en pacientes con sida. La fiebre, la erupción cutánea, la linfadenopatía y el aumento de la susceptibilidad a otras infecciones son manifestaciones comunes de la infección con estos virus (51). Estos virus causan inmunosupresión in vitro e in vivo, incluyendo anormalidades en la relación T4/T8, tanto humanos como en animales (15,30,51,55). Ambos virus se han aislado de muchos sitios, incluyendo el KS, de casi todos los pacientes de sida (30,51). El HTLV-III/LAV, a diferencia de los anteriores virus, nunca ha sido aislado en tejidos de sida frescos, ni tampoco hay pruebas de que produzca en los humanos las anormalidades clínicas e inmunológicas que se le atribuyen. Sin embargo, se considera al HTLV-III/LAV como el factor etiológico del sida, y no a ninguno de los virus anteriores ni a ningún otro factor.


Infección HTLV-III/LAV

Gallo y su grupo afirman que "La actividad citopática in vitro, el aislamiento repetido en pacientes de sida y en personas en situación de riesgo, y los resultados de los estudios seroepidemiológicos son consistentes con que el HTLV-III sea el agente etiológico del sida" (56). Se propone examinar en cierto detalle los datos epidemiológicos y seroepidemiológicos, así como el aislamiento del virus.

Muchos investigadores han predicho que el sida, al igual que otras enfermedades de transmisión sexual, se extenderá mediante cualquier tipo de relación sexual, y aparecerán más y más casos entre los heterosexuales. Hasta el momento esto no ha sucedido. Según Harold Jaffe, director de estudios epidemiológicos del sida del CDC, como se cita en un editorial de Science, el patrón epidemiológico de la enfermedad ha experimentado "notables pequeños cambios". A diferencia de muchas otras enfermedades víricas el sida no se contagia, incluso aunque haya una exposición cercana prolongada a los pacientes de sida. Según James O. Manson, Secretario Adjunto de Salud, "Esta es una enfermedad muy difícil de coger" (57).

Una molécula de anticuerpo, como la de todas las demás proteínas, se forma mediante el ordenamiento lineal de los aminoácidos en la cadena de polipéptido y mediante su estructura tridimensional. La opinión predominante es que la cadena lineal se forma mediante la transcripción de genes. Sin embargo, existen datos de que la estructura y la función del ADN y los genes están regulados por el estado de condensación-descondensación (contracción-relajación)de la cromatina, que a su vez depende de la redox celular y su oscilación (45,58). Los enlaces SS desempeñan un papel esencial en la configuración tridimensional de la molécula. Según Karush "... los enlaces disulfuro de la molécula de anticuerpo juegan un papel esencial en la adquisición de la especificidad inmunológica y, en virtud de su naturaleza covalente, hacen posible la estabilización de la estructura particular que subyace a la actividad específica de la molécula" (59). Además, el patrón de emparejamiento de los grupos sulfhidrilo para formar disulfuros no es una propiedad invariante de la cadena lineal, sino que depende de factores extrínsecos, incluyendo la redox (59,60). Es decir, la síntesis y especificidad de proteínas en general y la de anticuerpos en particular es dependiente de la redox. Si esto es así, entonces cualquiera de los agentes que causen los mismos cambios redox como un virus, podrían causar la síntesis de anticuerpos y antígenos virales en ausencia del virus.

Los virus, incluyendo los virus tumorales de ARN, comparten determinantes antigénicos con los componentes normales de la célula huésped, un fenómeno conocido como mimetismo molecular (61). El mismo fenómeno podría existir en el caso del virus HTLV-III/LAV. El antígeno más prominente y persistentemente detectado en las pruebas del sida es una proteína de un peso molecular de 41.000 (p41), que es aproximadamente el peso molecular de la actina polimerizada, una proteína que se encuentra en todas las células, incluyendo las bacterias (62). Se ha mostrado que una proteína del mismo peso molecular, aislada a partir ciertos virus, es la actina, siendo un constituyente principal de muchos virus, incluyendo los virus tumorales de ARN (63). Es importante señalar que la forma polimerizada de la actina aumenta con la oxidación (64,65). También es importante el hecho de que la estimulación mitogénica de células normales con ConA lleva a la expresión de antígenos oncovirales sin síntesis de partículas de virus (66).

La presencia de anticuerpos "naturales" en los sueros de los animales fisiológicamente sanos, dirigidos contra una "variedad de antígenos", ha sido bien probada y documentada (67). Los anticuerpos contra las proteínas oncovirales son muy comunes en sueros humanos no infectados, y varían con la edad (68,69). Además, sustancias tan diversas como los componentes normales del suero, los fragmentos de bacterias y las moléculas no proteínicas, tales como el glucógeno, son factores importantes para establecer si un suero humano determinado da positivo a la infección de oncovirus. Snyder et al, en la discusión de su trabajo de anticuerpos oncovirales humanos concluyen: "Los resultados son consistentes con la idea de que los anticuerpos en cuestión se obtienen como resultado de la exposición a muchas sustancias naturales que poseen muchos antígenos de reacción cruzada, y no son el resultado de una infección generalizada del hombre con oncovirus competentes para la replicación (68). Barbacid et al afirman que "Este hallazgo no solamente demuestra que los anticuerpos se dirigen contra determinantes antigénicos celulares más que contra los codificados por virus, sino que también excluye la posibilidad de que esta respuesta inmune se obtuviese como consecuencia de la exposición a oncovirus" (69).

Hay dos tests sanguíneos utilizados rutinariamente para la detección del sida, el ELISA y el Western blot, ninguno de los cuales detecta el virus en sí. Aunque el Western blot es más preciso, ambos dan resultados persistentes de falso positivo. "El problema de los falsos positivos ha llevado a decisiones terribles acerca de qué decir a los pacientes cuyas muestras parecen positivas, aunque los fabricantes destacan que los tests actuales no están diseñados para utilizarlas como diagnóstico" (70). Es significativo que los resultados de falso positivo aumentan con la edad y la "pegajosidad" del suero, y esta "pegajosidad" es dependiente del redox y aumenta con la oxidación. (71,72). El resultado de los tests también parece depender en quién los está realizando. Así, un grupo halló 7 de 10 sueros positivos a anticuerpos virales, mientras que otro grupo, testeando los mismos sueros, no encontró ninguno (73). Lo más importante es que Biggar et al vieron que la probabilidad de tener un ELISA positivo al HTLV-I, HTLV-II y HTLV-III/LAV aumenta con la edad, la pobreza, la concentración de complejos inmunes y, en especial, con la malaria y otras enfermedades parasitarias. Concluyeron que "Si la reactividad del retrovirus humano observado en los tests ELISA suele ser inespecífica entre los africanos, es necesario clarificar las causas de la inespecifidad con el fin de determinar cómo podrían afectar a la seroepidemiología de retrovirus en zonas distintas de África". Por tanto, la única conclusión razonable es que la seropositividad no significa positividad al virus. Sin embargo, Gallo y sus colegas son de distinta opinión, afirmando que "deberíamos continuar con los tests de anticuerpos de bancos de sangre" (56). Basan esta opinión en el hecho de que el HTLV-III/LAV se puede aislar de la sangre periférica de más del 80% de las personas con anticuerpos de suero al virus. Aunque esto es cierto, es importante señalar que todos los aislamientos se realizan in vitro (ver más abajo), tras una manipulación inusual y drástica de los linfocitos obtenidos de los pacientes.

La reacción inicial a la hipótesis del retrovirus fue de escepticismo. Sin embargo, después de la publicación de los artículos de 1984 (en Science, el 4 de mayo), la teoría llego a ser casi universalmente aceptada. En estos artículos se documentan datos experimentales in vitro de la detección y aislamiento del HTLV-III/LAV. Sin embargo, en un artículo publicado posteriormente en la misma revista el mismo año (Science, 7 de diciembre), los americanos, mediante el uso la técnica de hibridación Southern blot, que puede detectar tan poco como una copia de ADN viral por célula, obtuvieron resultados negativos en linfocitos periféricos frescos, ganglios linfáticos, KS, médula ósea y bazo de pacientes de sida y complejo relacionado con el sida (ARC). Concluyeron que "De este modo, el agrandamiento de los ganglios linfáticos que se encuentra comúnmente en pacientes de ARC y sida no puede deberse directamente a la proliferación de células infectadas con el HTLV-III, como sucede con el HTLV-I en la leucemia de células T adultas. Se desconoce si la proliferación de linfocitos en los ganglios linfáticos ocurre en respuesta a la infección con HTLV-III, otro agente, o ambos. De modo similar, la ausencia de secuencias de HTLV-III detectables en los tejidos de sarcoma de Kaposi de los pacientes de sida, sugiere que este tumor no está directamente causado por la infección de cada célula tumoral con el HTLV-III. Además, la observación de que las secuencias de HTLV-III se encuentran raramente, o incluso para nada, en células mononucleares de sangre periférica, médula ósea y bazo, proporciona los primeros datos directos de que estos tejidos no están profundamente o ampliamente infectados con el HTLV-III, ni en el sida ni en el ARC".

En un artículo publicado este año por el grupo francés se afirma que: "Sin embargo, es poco probable que el sida sea resultado de una destrucción progresiva de células T4 por el virus por al menos dos razones ...". De este modo, los autores de la teoría viral del sida reconocen que no hay datos directos que apoyen su teoría. Entonces, ¿que ocurre con las afirmaciones de aislamiento repetido del HTLV en pacientes de sida?. Todos los experimentos para la detección, caracterización, producción continua y aislamiento del HTLV-III/LAV se realizaron en cultivos in vitro. Además, los cultivos no son solamente con células T de pacientes de sida, sino que están cocultivados con líneas de células T neoplásicas altamente seleccionadas (75). Hay que destacar que, a diferencia de otros virus, el HTLV-III/LAV nunca ha sido aislado como una partícula estable independiente. De hecho, con aislamiento del virus se quiere decir la detección temporal en el cultivo celular de: antígenos virales, anticuerpos virales, la enzima transcriptasa inversa (RT) y partículas con aspecto de virus gemando desde la membrana de la célula al espacio extracelular. En la gran mayoría de los casos, el aislamiento es sinónimo de detección de RT. Sin embargo, aparte de la RT, estos cultivos tienen casi cualquier otra enzima implicada en la síntesis del ADN, y "no se ha descartado que las transcriptasas inversas virales sean enzimas celulares ..." (76). Se cree que la especificidad viral de la RT está dada por el cebador-plantilla que utiliza (76). Los franceses y los americanos utilizaron el (dT)12-18..(A)n o bien el (dT)15.(A)n como cebador-plantilla para el aislamiento del HTLV-III/LAV. Pero, en artículos anteriores, Gallo y sus colegas presentaron datos acerca de que "la ADN polimerasa gamma, un componente de las células normales ...", prefiere exactamente la misma plantilla que la utilizada para el aislamiento del HTLV-III/LAV (78,79). Es también significativo que el tipo de plantilla que utiliza una polimerasa y su actividad depende de las condiciones de cultivo y, probablemente, del estado de desarrollo celular, es decir, la actividad de la enzima depende de la normalidad o anormalidad de las células (79,80).

Por aislamiento raramente se entiende la búsqueda de partículas con aspecto viral en células T in vitro o en células distintas a las células T en tejidos de sida frescos (81,82). Estas partículas no son solamente difíciles de detectar, sino que en algunos casos podrían ser orgánulos normales, no el virus HTLV-III/LAV (83). Ademas, se ha propuesto que la acumulación o la gemación de partículas está determinada por la interacción actina-miosina (84,85). Es de interés señalar que la interacción actina-miosina, la acumulación de partículas y la gemación pueden inducirse mediante agentes oxidantes (84,85,86). Lo más importante es que los cultivos in vitro con células normales, libres de virus, "... pueden ser inducidos para producir partículas que se asemejan a los virus tumorales de ARN en cada aspecto físico y químico" (76). Aaronson et al., discutiendo sus experimentos particulares solamente encontraron dos explicaciones para este fenómeno aparentemente universal: "La primera fue la de una infección de virus de bajo nivel crónica en el cultivo de gérmenes primario original, que no podría detectarse con los métodos disponibles. Con esta hipótesis, el virus podría haber persistido en un estado de portador, porque siempre hubo algunas células infectadas en la población ... La segunda explicación es la de que el virus comenzó espontáneamente en células libres de virus con anterioridad, durante el curso del establecimiento de las líneas celulares. Estos hallazgos proporcionan un fuerte apoyo para el segundo modelo" (87). Aunque los retrovirus pueden surgir de modo espontáneo en cultivos de células libres de virus, la tasa de aparición puede aumentarse un millón de veces mediante el uso de mitógenos químicos de radiación, o mediante la infección del cultivo con otros virus (88). Weiss et al , en un artículo titulado 'Inducción de Virus de Tumor Aviario en Células Normales mediante Carcinógenos Físicos y Químicos' concluyeron: "El mecanismo de inducción es desconocido. Es una tentación imaginar que el genoma viral endógeno existe como una parte integral del cromosoma de la célula huésped, pero hay pocos datos para hacer esta hipótesis ... Les llamamos entonces virus tumorales de ARN en un sentido taxonómico más que en un sentido etiológico ... Uno podría argumentar de modo creíble que la liberación de los virus endógenos naturales es el resultado, y no la causa, de los cambios neoplásicos ..." (89). En la actualidad los franceses creen que el virus del sida no pertenece a la "Superfamilia" de virus de la leucemia, sino que es de hecho un miembro de la familia de lentivirus de los retrovirus, como se ejemplifica con el virus visna (90). En lo que se refiere a la presente discusión, esto da igual. La inducción del virus visna, así como la de otros virus, también requiere activación in vitro (91,92). De importancia fundamental es el hecho de que el aislamiento y el efecto citopático del HTLV-III/LAV se puede obtener y observar solamente en células activadas con varios agentes mitogénicos, tales como el ConA, el PHA y la irradiación. Aun así, se necesitan medidas heroicas para aislar el virus, como la acumulación de sangre de sida, la manipulación de las condiciones del cultivo y la selección de líneas de células (75). Una vez cumplidas todas estas condiciones, "... solamente una pequeña proporción de estas células está infectada por el virus ... en el máximo de la replicación de virus solamente entre un 5 a 10 por ciento de las células expresan el antígeno viral ... Además, solamente entre el 10 al 20 por ciento de los clones derivados de la línea celular CEM T4 son susceptibles a la infección LAV, incluso aunque todos ellos expresan la molécula T4 en sus superficies (74). Mientras tanto, los cocultivos de sida no estimulados se comportan como cultivos de células normales con respecto a la infección HTLV-III/LAV, es decir, no hay infección (93). Por otro lado, el HTLV-III/LAV ha sido aislado a partir de cocultivos estimulados mitogénicamente de células que carecen de ADN y ARN del HTLV-III/LAV (94). En un artículo publicado este año, en el que Gallo es coautor, se afirma que "En el presente estudio células T4 de donantes normales fueron infectadas con el HTLV-III in vitro, tras la estimulación con PHA siguió el mismo patrón de sercreción de IL-2 (día 1), producción de HTLV-III y muerte celular", es decir, el mismo patrón que las células estimuladas con PHA de donantes con sida (93), mientras que las mismas células infectadas "... no produjeron IL-2 ni expresaron virus sin activación inmunológica" (estimulación PHA). Si este es el caso, aun suponiendo que el HTLV-III/LAV existe in vivo y se transmite de un individuo enfermo a uno normal, la persona normal no llegaría nunca a enfermar a menos que se exponga a altas concentraciones de agentes mitogénicos. Es decir, el HTLV-III/LAV por sí mismo no puede producir efectos de enfermedad, mientras que los agentes mitogénicos producirían las anormalidades inmunológicas y clínicas asociadas con el sida, independientemente de la infección HTLV-III/LAV. Es importante tener en cuenta que en los datos del artículo mencionados anteriormente está presente que el PHA produce anormalidades inmunológicas en cultivos de células no infectadas normales, incluyendo pérdida de células T4. El ConA también es inmunosupresor, tanto in vivo como in vitro (95).

Igualmente importante es el hecho de que cuando los linfocitos T y B normales se estimulan in vivo o in vitro con ConA, muestran antígenos virales en sus superficies (66). La situación es la siguiente: hay dos agentes A (HTLV-III/LAV) y B (esperma, nitritos, opiáceos, factor VIII), sin embargo, solamente el B es patogénico por sí mismo. Aún así, se considera al A como el agente causal principal. Esto llega a ser todavía menos probable si uno se da cuenta de que los métodos para la detección de A no son específicos. Debido a que los pacientes de sida también están expuestos a agentes mitogénicos, se puede esperar la activación de distintos virus. De este modo, a diferencia de la hipótesis de las células T4 infectadas con el HTLV-III/LAV, estos agentes mitógenicos podrían explicar tanto la activación viral como las malignidades relacionadas con el sida. Además, puesto que los agentes mitogénicos son agentes oxidantes, también pueden explicar la inmunosupresión celular observada en estos pacientes. Los linfocitos tienen una carga negativa relativamente alta (96). Sus funciones, incluyendo la respuesta a mitógenos, la formación de rosetas, la actividad supresora-ayudante y la actividad celular asesina natural, depende de esta carga negativa. La oxidación lleva a la supresión de las actividades anteriores (96,97,98,99). Como se ha señalado anteriormente, la linfopenia absoluta, la disminución preferente de los números de células T4 y la inversión de la relación T4/T8 no es específica del sida, sino que está muy extendida y existe en muchas enfermedades sin infección por retrovirus. En el sida, estas anormalidades en el número de células T4 podrían ser reales o aparentes, y ser el resultado de que: (i) La sensibilidad al estrés oxidativo de las células T sea extremadamente alta. (ii) Las células T4 tengan una carga negativa más baja que las células T8 (99), pudiendo ser las primeras en ser destruidas por un estres oxidativo persistente. (iii) Las células T4 podrían recluirse preferentemente en tejidos periféricos enfermos. (iv) La unión de los anticuerpos a la superficie de las células dependa del estado redox ambiental y la carga relativa entre la célula (negativa) y el anticuerpo (positiva), disminuyendo el antígeno de superficie y la unión de los anticuerpos con la oxidación celular (100, 101,102). La modificación de las condiciones ambientales conduce a cambios en la relación T4/T8 de una determinada población de linfocitos (103,104).


Sida en los no homosexuales

Según Gallo y su grupo "... los estudios epidemiológicos realizados principalmente por el Center for Disease Control en Atlanta, Georgia, en particular los relativos a la transmisión de la enfermedad por el factor VIII filtrado en casos de transfusiones de sangre, implicaron fuertemente un agente viral como factor etiológico del sida" (56). Parece lógico, y ha sido ya indicado por Gordon, que "Este hallazgo es, sin embargo, también compatible con la posibilidad de que el factor VIII cause inmunosupresión sin la intervención de un agente infeccioso (105). Los datos disponibles en la literatura apoyan esta última interpretación. Se ha informado del 70% de los hemofílicos como seropositivos de la infección HTLV-III, en comparación con alrededor del 45% de un grupo de homosexuales seleccionados al azar en un área con alta incidencia de sida (57). Pero solamente el 0,06% de los hemofílicos desarrollan la enfermedad (106). Al igual que en todos los otros pacientes de sida, el virus en estos grupos se ha aislado solamente in vitro (107). Se ha hallado que el factor VIII es inmunosupresor tanto in vitro como in vivo, estando la relación T4/T8 inversamente correlada con la cantidad de concentrado factor VIII administrado. Los estudios in vivo llevaron a los autores a concluir: "... Es difícil explicar todas las diferencias inmunológicas observadas entre los pacientes con hemofilia A severa y aquellos con hemofilia B por la simple transmisión de un agente infeccioso ..." (108). Existen datos de que los factores de coagulación son agentes oxidantes, siendo el más fuerte el factor VIII. El factor VIII es un complejo de glicoproteínas de alto peso molecular, cuyas subunidades están unidas por un gran número de enlaces SS. Los enlaces SS son necesarios para la actividad de aglutinación. Los antioxidantes producen una disminución de la actividad, según la dosis, de todos los factores de coagulación, incluyendo los factores VIII y IX (109,110). Hay informes que afirman que el virus, y por tanto la enfermedad, se transmite a través de sangre-productos sanguíneos distintos a los concentrados de factor de coagulación. El primero y más conocido parece ser la de un bebé nacido prematuramente que murió a los 17 meses debido a una infección recurrente, y también los 18 casos reportados por el CDC, en agosto de 1983 (111,112). Los autores del primer informe, aunque concluyeron que el bebé desarrolló sida como resultado de la infección HTLV-III/LAV transmitida mediante administración sanguínea múltiple, no excluyeron la posibilidad de que hubiese nacido con un trastorno de inmunodeficiencia primaria. Más importante, toda la sangre se irradió con 30Gy antes de la administración. Se sabe que la radiación produce tanto la inmunosupresión como la activación de provirus. Los 18 casos reportados por el CDC y clasificados como sida asociado a transfusión a través del HTLV-III/LAV, fueron diagnosticados durante un periodo aproximado de 12 meses, habiendo recibido transfusiones más de 3 millones de americanos. Dos de los pacientes muy probablemente habían recibido radiación, quimioterapia, o ambas. Estos 18 pacientes tenían más edad que otros grupos con sida (el 40% tenían más de 60 años de edad). Quince de estos pacientes (83%) recibieron transfusión en asociación con la cirugía. La cirugía puede ser inmunosupresora (113) y se sabe que está asociada con infecciones distintas al HTLV-III/LAV, incrementándose el riesgo con la edad. Más importante, Grady et al (114) han mostrado que existe una relación inversa entre el porcentaje de células T4 y el número de unidades transfundidas. Estos autores concluyeron: "En consecuencia, sugerimos que los estudios que pretenden mostrar una relación entre la transfusión de sangre-productos sanguíneos y el sida se tomen con cautela". Lo que ahora se reporta como sida en una proporción muy pequeña de los hemofílicos que reciben terapia de coagulación y de los destinatarios de sangre transfundida, se manifiesta solamente como infección oportunista. Los casos que aparecieron antes de 1981 no se habrían identificado como sida. Puesto que, en general, es probable que los tejidos de los pacientes de sida estén anormalmente altamente oxidados, se puede esperar que los factores de coagulación y sanguíneos de estos pacientes contengan más enlaces SS y, por tanto, sean aún más inmunosupresores. El calentamiento de los factores de aglutinación para inactivar un supuesto virus del sida romperá, de hecho, al menos parte de los enlaces SS y, por tanto, disminuirá tanto su actividad inmunosupresora como la eficacia terapéutica.

Ya en 1973 se reportaron en los toxicómanos anormalidades inmunológicas y clínicas parecidas a las vistas en el sida (115,116,117). Las anormalidades inmunológicas incluyen: linfopenia absoluta, disminución de la concentración de anticuerpos IgM y IgG, y tests serológicos de falso positivo en tantos como el 40% de los consumidores de drogas. Las anormalidades clínicas incluyen: linfadenopatía yendo desde la hiperplasia benigna al linfoma maligno, otras malignidades, fiebre, sudoración nocturna, escalofríos, pérdida de peso, y aumento de la susceptibilidad a infecciones. Los opiáceos, como los nitritos, son agentes oxidantes. Producen sus efectos mediante la unión a la membrana SH. Sus efectos se pueden prevenir y revertir con agentes reductores. La efectividad de los agentes reductores está directamente relacionada con su potencial redox negativo.

Según Gallo el HTLV-III/LAV y por tanto el sida se originó en África (56). Basa su hipótesis en: (i) El aislamiento a partir de los linfocitos del mono verde africano de un retrovirus estrechamente relacionado con el HTLV-III/LAV (119). (ii) La alta seropositividad de infección por HTLV reportada en los africanos (56). (iii) El hallazgo de anticuerpos al HTLV-III/LAV en sueros recopilados de los africanos antes del reconocimiento del sida (71). (iv) El diagnosis del sida en haitianos, por el cual se supone que el HTLV-III/LAV ha sido transmitido de África a America. Sin embargo, el virus fue aislado en cocultivos celulares in vitro, y los monos estaban sanos y libres de sida. Aunque algunos autores afirman una alta seropositividad de la infección por HTLV en los africanos, otros hallan solamente resultados negativos. Así Weiss et al no encontraron anticuerpos al HTLV-I en 1225 sueros de donantes de distintos países africanos, ni tampoco Karpas et al en los sueros de Falashas israelíes, en donde otros habían reportado una positividad del 37% (73,120). Se ha reportado que la prevalencia de anticuerpos contra el virus HTLV-III/LAV varía entre el 6% y el 50% en distintos países africanos. Sin embargo, se han reportado relativamente pocos casos de sida en este continente (117). Es importante tener en cuenta que el test de anticuerpos al HTLV-III/LAV en los africanos no es específico, y que los casos de sida reportados de este continente parecen corresponderse geográficamente a las regiones donde el sexo anal es una práctica común entre las parejas heterosexuales (17,121). Igualmente importante es el hecho de que los sueros africanos tienden a ser "pegajosos", lo que significa que los tests de anticuerpos pueden dar niveles relativamente altos de falsos positivos, sosteniendo algunos investigadores que este problema aumenta con la edad del suero (71). En lo que se refiere a la conexión de Haití, "Esta especulación no se basa en ningún dato ..." (51). Además, datos recientemente disponibles muestran que "están presentes factores de riesgo entre la mayoría de los pacientes con sida en Haití" (122).


Conclusión

Hay buenas razones para dudar de que el HTLV-III/LAV pueda considerarse como variable única exclusiva en la patogénesis del sida. Hay por tanto un espectro de posibilidades. O bien no juega ningún papel en absoluto, o es de menor importancia, o contribuye de manera significativa, pero no exclusiva, a la enfermedad. Sea como fuere, la principal variable significativa es la exposición concurrente de los pacientes a agentes oxidantes, incluyendo el esperma, los nitritos, los opiáceos y el factor VIII. Si esto fuese cierto, entonces la prevención, y posiblemente incluso la cura, podría lograrse con el uso de los antioxidantes apropiados.


Agradecimientos

Agradezco al Dr. R. A. Fox, E. R. Scull y a todos mis colegas por el apoyo y las estimulantes discusiones, al Dr. J. A. Armstrong, Prof. R. L. Dawkins por las valiosas conversaciones, a Mrs. C. Quinn y Y. Town por la preparación del manuscrito, y al personal de la Biblioteca del Royal Perth Hospital Library por su ayuda durante muchos años. Especialmente agradecer al Prof. J. Papadimitriou, Dr. V. Turner y Mr. B. Hedland-Thomas su incalculable ayuda y continuo apoyo. Este trabajo no habría llegado a buen término sin el ánimo y apoyo de mi marido, Kostas Eleopulos, a cuya memoria está dedicado.


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Nota histórica

Este documento fue preparado por primera vez en 1985/86 y fue rechazado dos veces por Nature. Su inclusión en las páginas de Medical Hypotheses fue solamente después de que su autora argumentara convincentemente sobre la falta de datos acerca de una epidemia transmitida sexualmente de VIH/sida en África. Estos últimos datos fueron incorporados más tarde en un artículo publicado en el World Journal of Microbiology and Biotechnology. Esta teoría oxidativa de la patogénesis del sida (que también explica la génesis de los fenómenos in vitro inferidos como VIH) surgió a partir de la teoría redox del funcionamiento celular de la autora (referencia 45). Las siguientes predicciones de esta teoría se han cumplido o se pueden discutir: (i) el sida permanecerá restringido a los grupos de riesgo originales; (ii) el sida no es infeccioso; (iii) los pacientes de sida estarán oxidados, es decir, tendrán cantidades menores de grupos sulfhidrilo celulares que las personas sanas; (iv) los antioxidantes (agentes reductores) disminuirán o inhibirán la producción del "VIH", o los "efectos del VIH".